肾脏细胞癌基因免疫疗法的最新进展

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肾脏细胞癌基因免疫疗法的最新进展

成大医院血液肿瘤科 苏五洲主任

  早期肾细胞癌的治疗主要是靠外科手术切除,晚期疾病若只发生单一处远端转移,仍可考虑以外科手术切除原发肿瘤和转移病兆,但若合併多处转移病兆时则需考虑使用全身性的治疗。然而,截至目前为止,以化学药物治疗肾细胞癌的成绩仍很不理想,总缓解率多在10%以下。所幸以免疫疗法来治疗己发生转移的肾细胞癌却发现有不错的效果。整体来说,免疫疗法在肾细胞癌病人,大约有三分之一的机会可使肿瘤体积缩小百分之五十以上,另约有三分之一的机会可使肿瘤维持原状不再生长。

  免疫疗法乃是藉由刺激或强化身体的免疫防御系统来对抗癌细胞,以达控制肿瘤生长的目的。免疫疗法可概略分为(1)主动式免疫疗法 (2)被动式免疫疗法和 (3)间接式免疫疗法。主动式免疫疗法包括有非专一性,如免疫辅剂(BCG,C parvum,levamisole),干扰素(Interferon),和白血球间质-2(Interleukin-2,IL-2)等的给予;专一性者如以肿瘤抗原做疫苗等。被动式免疫疗法,可利用抗体诱导细胞毒杀作用,也可于抗体上附着毒素或放射物质来破坏癌细胞。另外也可输注淋巴激素激活之杀手细胞(lymphokine-activated killer cell,LAK细胞)或肿瘤浸润淋巴球(Tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)于病人体内做被动式免疫疗法。间接式免疫疗法包括移除一些可能抑制免疫功能的因子,抑制一些生长因子或抑制血管再生因子等。

最常用于治疗肾细胞癌的免疫疗法,有非专一性主动式免疫疗法中的干扰素和白血球间质-2,以及被动式免疫疗法中的LAK细胞和TIL的输注。以干扰素治疗已转移之肾细胞癌平均可有15%的肿瘤缓解率。干扰素的抑制肿瘤生长效果,可能透过本身直接的抑制生长效果,刺激免疫系统的能力和它的抑制血管增生的能力。

  Fyfe等人曾以高剂量白血球间质-2治疗255位肾细胞癌病人,结果有14%的人得到部份缓解,而有5%的人得到完全缓解。而达完全缓解者,有半数以上其疾病仍被完全控制中。虽然总缓解率(15~20%)仍然偏低,但对一个化学治疗完全无效的疾病,能有这样的成绩,尤其有些病人可获得长期的缓解是十分不容易的事了。白血球间质-2是最主要的T-淋巴球激素,透过激活帮助型T-淋巴球(helper T-lymphocyte)可刺激宿主的免疫系统,其中又以LAK细胞的增生与其抗癌作用最有关连。高剂量白血球间质-2的给法可用短时间大量静脉给予或长时间持续静脉注射。两种给法的效果很接近,但长时间持续静注法的副作用较少。高剂量白血球间质-2的副作用主要有低血压和血管渗漏症候群(vascular leakage syndrome),对其他各器官也多有各种副作用,所以需住院小心观察。早期Rosenberg医师曾合併白血球间质-2和LAK细胞治疗肾细胞癌得到不错的结果,但后来的随机分组临床研究发现是否合併LAK细胞并不影响疗效。TIL是指浸润在肿瘤的淋巴球,理论上具有辨认肿瘤的能力。在肿瘤切除后,可将这些淋巴球分离出来,于体外培养至一定量后,再输注回病人身上。于输回病人身上后,大部份TIL会跑到有肿瘤的地方,所以我们如果在体外,用基因治疗的方法来改造这些淋巴球,如使其能分泌大量肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-2),则可能可增加其破坏癌细胞的能力。这类的治疗仍在起步中,其疗效仍有待临床试验加以証实。

  干扰素和白血球间质-2除了单独使用或合併LAK细胞外,也有合併二者之治疗。法国的一项多家医学中心的合作研究将424位病人随机分组,接受白血球间质-2治疗的病人预后较好。但由于其他医院研究的结果,有些显示合併治疗并没有增加疗效,所以这项治疗是否可行,仍需进一步的研究。

  先前有人合併干扰素和化学药物来治疗肾细胞癌,结果并不比单独使用干扰素好。近年来有人开始尝试使用干扰素加白血球间质-2加上化学药物5-Fu,结果发现总缓解率可从干扰素+白血球间质-2的20%提高至18~48%(平均约35%)。显示合併免疫疗法和化学治疗可进一步改善肾细胞癌的治疗。除了合併化学药物外,也有人合併干扰素和维他命A酸的衍生物13-cis-retinoid acid治疗43位肾细胞癌病人而获得30%的缓解率。

  由于免疫学与分子生物学的进步,不少肿瘤专一性的抗原已陆续被发现,将这些抗原蛋白在体外先与宿主的树状突细胞(Dendritic cell)培养后,再注回病人身上,可做为一种肿瘤疫苗(tumor vaccine)的疗法,这类的治疗在一些癌症,如低恶性度B细胞淋巴瘤,己获得不错的结果,将来或许可应用于肾细胞癌的治疗。

  以免疫疗法来治疗癌症在早期被认为是不可行的,但从Rosenberg医师以LAK细胞及白血球间质-2成功地治疗一些肾细胞癌和黑色素癌病人后,已逐渐地改变了大家的观点。近年来由于对肿瘤抗原性,免疫细胞认识肿瘤机转,和树状突细胞特性等的了解增加,使得以肿瘤疫苗来治疗癌症的可行性大为提高,相信将来免疫疗法会成为癌症治疗的主流之一。

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